Le blog du Pr Folk

Par Céline Vernin et Pr Damien Sanlaville, le 6 juin 2017

Faisabilité de l'utilisation de la technique de Whole Genome Sequencing en routine diagnostique

Les anomalies du développement (AD) et déficiences intellectuelles (DI) représentent un véritable enjeu de santé publique puisqu’elles concernent environ 3% de la population. L’identification d’un diagnostic chez un patient permet d’adapter la prise en charge et le suivi, de prévenir des comorbidités et d’éventuelles complications, d’évaluer de manière fiable le risque de récidive pour les futures grossesses et de proposer un conseil génétique fiable. Or, environ 50% des malades demeurent actuellement sans diagnostic.

Actuellement, en France, le diagnostic étiologique de la DI +/- AD repose sur l’ACPA (Analyse Chromosomique sur Puce à ADN), la recherche du syndrome de l’X-fragile associée ou non à une analyse moléculaire (séquençage ciblé de gènes) selon le contexte clinique et les possibilités locales de diagnostics. L’ensemble de ces approches permettent d’obtenir pour la DI un taux de diagnostic de l’ordre de 25-30%.

L’ACPA permet une analyse globale du génome. Dans la DI et les syndromes malformatifs (SM), de très nombreux gènes sont impliqués (plusieurs centaines) et il est impossible de tous les étudier par séquençage ciblé. Par ailleurs, cet outil de diagnostic ne permet pas de détecter l’ensemble des anomalies chromosomiques. Seul le séquençage du génome entier (WGS, Whole Genome Sequencing) est susceptible de détecter simultanément l’ensemble variations chromosomiques, quel qu’en soit le type (équilibrée ou déséquilibrée).

Le déploiement des techniques de séquençage dans le diagnostic s’est fait à des vitesses variables selon les pays, certains l’ayant installé en routine depuis plusieurs années. Les données de la littérature démontrent une efficacité de diagnostic élevée, entre 20 et 40% de diagnostic supplémentaire. Ce taux augmente progressivement grâce aux relectures possibles au fur et à mesure de l’avancée des connaissances. Le déploiement national du WGS dans le cadre du plan France Médecine Génomique 2025 est ainsi un enjeu majeur pour les patients.

L’objectif principal de l’étude porté par les filières AnDDI Rares et DéfiScience consistait à aider les laboratoires de diagnostic hospitalier à amorcer les analyses WGS dans un contexte encadré, permettant ainsi de tester d’une part la faisabilité de l’analyse bioinformatique et d’autre part l’interprétation médicale des données de WGS. Cette approche visait à évaluer, en amont, le schéma pressenti au niveau national, et ainsi permettre aux laboratoires de diagnostic des 2 filières de se préparer à l’interprétation des résultats pour les patients de leur centre. Onze centres des filières AnDDI-Rares et DéfiScience ont immédiatement adhéré au projet.

Cette expérience a favorisé une interaction entre les participants d’un même centre mais aussi avec les différentes équipes au niveau national (notamment entre les bioinformaticiens).

Le projet a clairement identifié les verrous pour l’utilisation du WGS en diagnostic, incluant la nécessité de personnel qualifié et pluridisciplinaire ainsi que des ressources informatiques. Les résultats ont clairement démontré que le WGS permet d’identifier à la fois des variants de type nucléotidique (SNP), du nombre de copies (CNV) ou de structure équilibré (SV). La mise en place de formations pour les équipes sera nécessaire, ainsi que la rédaction de recommandations afin d’harmoniser les pratiques au niveau national.

Cette expérience a permis de montrer aux centres que l’utilisation du WGS en routine diagnostique est accessible au niveau national, ce qui s’inscrit pleinement dans le contexte du plan France Médecine Génomique 2025.